由來自國家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)重點實驗室、中國藥科大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所等機構(gòu)的眾多科研人員組成的團(tuán)隊，結(jié)合體外溶出實驗與三維X射線斷層掃描結(jié)構(gòu)表征的研究方法，開展了甲磺酸多沙唑嗪緩釋片相關(guān)研究。文章中，研究人員運用Bruker 納米級三維X射線顯微鏡（NanoCT）SkyScan2214剖析了藥物結(jié)構(gòu)與釋放動力學(xué)關(guān)系，為口服控釋仿制藥研發(fā)和質(zhì)量控制提供了重要依據(jù)。該文章于2024年9月21日成功發(fā)表于Asian Journal of Pharmaceutical Sciences（影響因子10.7）

論文標(biāo)題：Structure based release kinetics analysis of doxazosin mesylate sustained-release tablets using micro-computed tomography基于顯微 CT 的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片結(jié)構(gòu) - 釋放動力學(xué)分析

實驗概述：

固體劑型的結(jié)構(gòu)決定其釋放行為，是設(shè)計與評估的關(guān)鍵屬性。

本研究利用微型計算機斷層掃描對多沙唑嗪美克沙特緩釋片劑的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行平行評估。結(jié)果表明，在常規(guī)溶出測試中，創(chuàng)新藥（RLD）與仿制藥的釋放曲線無明顯差異，但在乙醇介質(zhì)中，仿制藥釋放速度略快。

通過三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，揭示了內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)對釋放動力學(xué)的影響：常規(guī)溶出中兩制劑結(jié)構(gòu)參數(shù)相似，而在乙醇介質(zhì)中，其溶出行為差異與靜態(tài)和動態(tài)結(jié)構(gòu)相關(guān)。乙醇加速溶出并引發(fā)內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化，40%乙醇中兩制劑的外輪廓體積、剩余固體體積及空腔體積存在差異。

總之，本研究通過結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為藥物開發(fā)與質(zhì)量控制中多樣化修飾釋放劑型的釋放行為提供了寶貴見解。

圖像摘要

實驗結(jié)果：

01 RLD和通用DM SRT的體外釋放動力學(xué) 

在pH值為1.2、4.5和6.8的三種溶出介質(zhì)中，RLD（參比制劑）在24小時時的累積釋放百分比分別達(dá)到94.3%、99.2%和90.2%，而仿制藥在24小時時的累積釋放百分比分別達(dá)到91.3%、97.2%和93.1%。這些數(shù)據(jù)展現(xiàn)了緩釋片在常規(guī)溶出實驗中的基本釋放特性。

圖(1)：不同釋放介質(zhì)中的RLD和通用DM緩釋制劑的釋放曲線。(A) pH 1.2，(B) pH 4.5 和 (C) pH 6.8

圖(1)

緩釋對照制劑（RLD）和DM SRT的仿制藥在 pH 1.2的溶解介質(zhì)中加入了不同濃度的乙醇后，其釋放行為進(jìn)一步得到了評估。

圖(2)：RLD與仿制藥DM SRT在含或不含乙醇的溶出介質(zhì)中的釋放曲線。

（A）常規(guī)溶出介質(zhì)（pH 1.2）。
（B）含5%乙醇的溶出介質(zhì)（pH 1.2）。
（C）含20%乙醇的溶出介質(zhì)（pH 1.2）。
（D）含40%乙醇的溶出介質(zhì)（pH 1.2）。
（E）不同乙醇含量的溶出介質(zhì)中，DM在2小時和8小時的累積釋放百分比；t檢驗，??P < 0.01，???P < 0.001。

圖(2)

02 RLD與仿制藥的靜態(tài)結(jié)構(gòu)

圖(3)：為RLD與仿制藥DM SRT在溶出過程中的內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)。

（A）RLD與（D）仿制藥DM SRT的二維截面示意圖；圖中上、中、下部分別表示對應(yīng)位置的徑向切面。

（B）RLD中孔隙與（C）氯化鈉的空間分布（白色部分為氯化鈉）。

（E）仿制藥DM SRT中孔隙與固體成分的空間分布（灰色為固體成分，黃色為孔隙）。

圖(3)

03 RLD與仿制藥DM SRT結(jié)構(gòu)參數(shù)的定量分析 

圖(4)：RLD與仿制藥DM SRT隨時間變化的3D結(jié)構(gòu)參數(shù)分布。

（A）RLD的外輪廓體積與表面積。
（B）RLD的剩余固體體積與空腔體積。
（C）仿制藥的外輪廓體積與表面積。
（D）仿制藥的剩余固體體積與空腔體積。（n = 3）

圖(4)

圖(5)：多沙唑嗪釋放百分比與剩余百分比與DM SRT的3D結(jié)構(gòu)參數(shù)的相關(guān)性。

（A和B）RLD與仿制藥DM SRT中多沙唑嗪的釋放百分比與剩余百分比與剩余固體體積的關(guān)系圖（黑色為多沙唑嗪的釋放百分比，紅色為多沙唑嗪的剩余百分比，藍(lán)色為剩余固體體積）。
（C）RLD中多沙唑嗪的釋放百分比與剩余百分比與藥物層體積的關(guān)系圖（黑色為多沙唑嗪的釋放百分比，紅色為多沙唑嗪的剩余百分比，藍(lán)色為藥物層體積）。
（D和E）RLD與仿制藥DM SRT中多沙唑嗪的釋放百分比與空腔體積的關(guān)系圖（紅色為多沙唑嗪的釋放百分比，藍(lán)色為空腔體積）。

圖(5)

04 RLD與仿制藥在酒精誘導(dǎo)劑量傾瀉實驗中的動態(tài)結(jié)構(gòu) 

圖(6)：DM SRT在含乙醇的溶出介質(zhì)（pH 1.2）中2小時后的內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)。

（A）RLD在不同乙醇濃度下的二維截面圖。
（B）RLD在不同乙醇濃度下的孔隙分布（紅色部分為孔隙）。
（C）RLD在不同乙醇濃度下氯化鈉的空間分布（白色部分為氯化鈉）。
（D）仿制藥DM SRT在不同乙醇濃度下的三視圖。

圖(6)

結(jié)論

本研究通過體外溶出實驗和三維X射線斷層掃描技術(shù)，研究了參比制劑（RLD）與仿制藥DM SRT的釋放特性及結(jié)構(gòu)機制。

結(jié)果表明，仿制藥與創(chuàng)新藥具有相似的動態(tài)結(jié)構(gòu)和一致的釋放動力學(xué)特性，但靜態(tài)結(jié)構(gòu)略有差異。在含乙醇的溶出介質(zhì)中，兩者的f2值從80降至63，表明乙醇未明顯改變釋放行為，且滲透泵制劑能抵抗乙醇侵蝕。CT掃描分析顯示，乙醇加速了藥物釋放，但未改變釋放通道，只影響了部分3D結(jié)構(gòu)參數(shù)。

基于Micro CT的結(jié)構(gòu)釋放動力學(xué)分析為滲透泵制劑的質(zhì)量控制與生物等效性評價提供了有力工具。Micro CT的3D跨尺度可視化與結(jié)構(gòu)量化功能，可直觀評估乙醇對釋放性能的影響，支持仿制藥與RLD的結(jié)構(gòu)一致性與釋放行為相關(guān)性研究。

實驗設(shè)備

原始文獻(xiàn)：

Liu Q, Zan M, Huang H, et al. Structure based release kinetics analysis of doxazosin mesylate sustained-release tablets using micro-computed tomography[J]. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2024, 19:100966.